引言

• 定义：胰腺外分泌功能不足（PEI）是指胰腺外分泌分泌减少至无法正常消化营养物质的水平；也指胰腺酶和/或碳酸氢盐分泌不足，导致营养物质消化异常。
• 病因：胰腺疾病和手术是主要原因，其他病症和上消化道手术也会影响胰腺消化功能。
• 影响：导致营养吸收不良和缺乏的症状，影响生活质量，增加发病率和死亡率。

方法

范围和目的

• 定义PEI的一般概念、机制和后果，为临床实践中的诊断和治疗提供循证建议，解决不同疾病和情况下PEI的特异性问题。
• 阐述不同胰腺和胰腺外疾病中PEI的特点；健康目标：准确诊断、优化治疗、预防并发症，提高患者生活质量。

指导委员会和支持协会

• 由欧洲胰腺俱乐部（EPC）成员组成指导委员会，邀请多个协会参与，UEG提供支持。
• 指导委员会成员选拔依据专业知识、工作能力和团队经验；参与协会包括欧洲胰腺俱乐部（EPC）、欧洲消化外科学会（EDS）等多个协会；欧洲胃肠病联盟（UEG）提供支持。

工作组

• 指定不同主题的工作组代表，邀请专家参与，首次会议于2022年10月在维也纳举行。
• 各工作组负责不同主题；成员需提交利益冲突表并定期更新。

搜索问题定义（PICO）

• 工作组按照指导委员会建议制定问题，并与患者协会分享以纳入患者视角。
• 工作组按指导委员会建议制定问题；与患者协会分享问题以纳入患者视角。

科学证据搜索

• 在多个数据库进行全面搜索，采用逐步纳入研究的方法，排除部分研究。
• 多数据库综合搜索；证据纳入和排除标准明确。

证据质量分级和声明定义

• 根据可用证据制定声明，评估证据质量，工作组编写评论并由指导委员会审查。

共识过程

• 通过德尔菲法达成共识，对声明进行投票，最终进行调整和审核。

第1章：PEI的概念、发病机制和临床相关性

• 定义：PEI是指胰腺外分泌分泌和/或胰酶腔内活性降低至无法正常消化营养物质的水平，与营养吸收不良相关；指胰腺外分泌和/或腔内胰酶活性降低，影响营养消化吸收。
• 发病机制：主要包括胰腺疾病导致的胰酶和碳酸氢盐分泌减少，以及餐后外分泌胰腺刺激不足；胰腺疾病致酶和碳酸氢盐分泌减少，或餐后外分泌刺激不足。
• 其他因素的影响：胃肠道解剖结构和腔内pH等因素对PEI的临床表现也有重要作用；胃肠解剖和腔内pH等因素影响PEI临床症状。
• 后果和临床相关性：肠道症状和营养缺乏是主要临床表现和后果，影响生活质量，增加长期营养不良相关并发症的风险；肠道症状和营养缺乏，影响生活质量，增加长期并发症风险。

第2章：PEI的一般诊断方法

• 诊断检查指征：存在CF、CP、急性坏死性胰腺炎、PC或既往胰腺手术等高危情况，或有消化不良和吸收不良症状时应进行诊断检查；高风险疾病或有消化吸收不良症状者需检查。
• 诊断方法：一般应综合评估症状、营养状况和胰腺功能，对于高可能性患者可能无需胰腺功能测试；结合症状、营养状况和胰腺功能评估；高可能性患者可不依赖胰腺功能测试。
• 症状的作用：胰腺疾病或手术史患者出现吸收不良症状支持PEI诊断，但症状不敏感和特异，可能需要进一步评估；吸收不良症状支持诊断，但不敏感和特异。
• 营养评估的作用和方法：PEI患者常有营养缺乏，营养评估有助于诊断，主要使用人体测量参数，怀疑营养不良时评估血液参数；营养评估辅助诊断，主要用人体测量参数。
• 胰腺外分泌功能评估：可通过直接侵入性测试或非侵入性测试评估，间接非侵入性测试可评估胰酶缺乏对消化的影响；直接侵入性或非侵入性测试评估。
• 直接侵入性测试的作用：临床实践中不应使用直接胰腺功能测试诊断PEI；临床不用于PEI诊断。
• 非侵入性测试的作用：推荐使用FE-1和13C-MTG呼气试验等非侵入性测试评估胰腺外分泌功能；推荐FE-1和¹³C-MTG呼气试验。
• 放射影像学的作用：不能使用放射影像学诊断PEI，但可用于确定潜在病因，s-MRCP可评估胰腺外分泌液分泌，但临床应用有限；不能诊断PEI，用于确定病因。
• PERT临床反应的作用：无法通过综合评估确诊时，评估经验性PERT的临床反应可能有用，但证据不足；综合评估不能确诊时可评估。

第3章：PEI的一般治疗方法

• 治疗指征：PEI应始终治疗，PERT适用于继发于多种疾病或情况的PEI患者；所有PEI患者应治疗，PERT用于多种病因患者。
• PERT的益处：增强脂肪和蛋白质吸收，对体重、营养状况、症状和生活质量有积极影响，可能降低发病率和死亡率；增强脂肪和蛋白质吸收，改善多方面状况，可能降低发病率和死亡率。
• 酶制剂：胰酶制剂，特别是胰酶，是推荐的一线治疗药物，小尺寸肠溶颗粒是首选，常用制剂为猪源，应告知患者；胰酶制剂首选，小尺寸肠溶颗粒更佳，常用猪源制剂。
• 初始PERT剂量：主要取决于患者年龄、PEI严重程度和膳食脂肪含量，成人和儿童有不同的剂量建议；依年龄、病情严重程度和餐脂肪含量而定。
• PERT的给药方法：PERT制剂应随餐和零食服用，分布给药可能效果更好；随餐和零食服用。
• 成功PERT的定义：营养缺乏的解决，以及与PEI相关症状和体征的缓解；解决营养缺乏，以及与PEI相关症状和体征的缓解。
• 部分成功：部分症状/体征或营养缺乏得到临床意义上的解决或改善，可继续PERT；部分症状/体征或营养缺乏得到临床意义上的解决或改善，可继续PERT。
• PERT反应不足患者的处理：评估依从性问题和PERT给药不足情况；个体化增加酶剂量和/或加用质子泵抑制剂（PPI），排除其他疾病。
• PERT的不良事件：PERT无重大不良反应，多数报告症状与基础疾病一致；CF和PEI患者高剂量PERT或有合并症者需密切监测。
• PERT在特殊情况的应用：妊娠和哺乳期：无证据表明PERT有有害影响；肠内营养：可添加，但疗效未证实；避免猪源衍生物者：暂无可行替代方案；吞咽困难者：PERT产品可悬浮于酸性泥状食物中。
• PEI患者的饮食干预：优化PERT：使患者能尽可能正常饮食；限制膳食纤维：症状持续时，可能需限制，尤其高纤维饮食者；营养护理：患者应寻求经验丰富的营养师帮助；肠内营养配方：不耐受标准聚合饲料者，可考虑基于肽和中链甘油三酯（MCT）的配方。

慢性胰腺炎（CP）相关PEI

• 患病率：20% - 90%，取决于疾病持续时间、严重程度和病因；自身免疫性胰腺炎（AIP）患者约45%。
• 发病机制：胰腺实质功能丧失和/或胰管梗阻。
• 诊断：遵循一般建议。
• 临床后果：与其他原因的PEI相似。
• 治疗：遵循一般建议。
• PERT益处：改善消化和营养吸收、提高生活质量、可能降低长期发病率、不良反应少且耐受性好；改善消化和营养吸收、改善生活质量、可能降低长期发病率，对死亡率影响不明、安全性有争议，不良反应多为轻微胃肠道症状。
• 监测：评估临床症状、营养状况和生化参数，频率依情况而定；进行包括临床症状、营养状况和生化参数的结构化评估，评估频率依患者临床情况和疾病严重程度而定。

急性胰腺炎（AP）相关PEI

• 患病率：汇总报告为27% - 35%，重症、广泛胰腺坏死和酗酒者更常见。
• 发病机制：可能与胰腺腺泡组织坏死、导管狭窄或渗漏有关。
• 诊断：遵循一般建议。
• 筛查对象：所有AP患者，尤其是重症、胰腺坏死或酗酒病因者；有症状时重复筛查。
• 诊断确认：无需延迟；随访时重新筛查以评估是否继续PERT。
• 经验性治疗：有消化不良或营养缺乏症状，尤其是重症坏死性胰腺炎时可考虑。
• 临床后果：与其他PEI病因相似。
• 与恢复关系：可能影响功能恢复、住院时间和早期生活质量。
• 治疗：遵循一般建议；严重坏死性AP患者可添加PERT到肠内营养，但疗效和可行性数据少。
• PERT益处：可能缓解消化不良症状和预防营养缺乏，但数据不足。
• 监测：出院后3、6、12个月监测，持续PEI者每6 - 12个月监测。

胰腺癌（PC）相关PEI

• 患病率：约70%，胰头肿瘤和晚期患者更常见，且随疾病进展增加。
• 发病机制：主要由主胰管肿瘤梗阻引起，胰腺实质萎缩、替代和外分泌组织丧失也有作用。
• 诊断：遵循一般建议。
• 临床后果：导致营养不良和体重减轻、增加肌肉减少症风险、与生存相关、影响生活质量。
• 治疗：遵循一般建议。
• PERT益处：改善PEI相关症状、改善营养状况、可能积极影响总体生存。
• 监测：定期监测确保管理建议充分及症状受控；定期重新评估确定是否需调整酶剂量或营养支持。

囊性纤维化（CF）和CF跨膜传导调节因子相关疾病（CFTR-RD）相关PEI

• 患病率：CF患者中PEI发生率75% - 90%；CFTR-RD患者中PEI患病率因慢性胰腺炎（CP）常见而广泛。
• 发病机制：CF患者胰腺外分泌功能受导管阻塞和进行性损伤影响；CFTR突变对有或无CF患者的PEI有显著影响。
• 诊断：遵循一般建议。
• 筛查时间和频率：CF患者：确诊CF即确认PEI，阳性结果3个月内复查；明确PEI者无需再测；外分泌功能测试结果不确定者监测胰腺功能充足情况；胰腺功能充足儿童每年监测粪便弹性蛋白酶-1（FE-1），有特定症状时加测；成人根据基因型个体化监测；CFTR-RD患者：任何年龄评估CFTR-RD时评估PEI，阳性结果3个月内复查；胰腺功能充足患者婴儿和儿童期每年监测FE-1，有特定症状时加测；成人个体化监测。
• 临床后果：与其他病因的PEI后果可比，还影响生长、肺功能和生存。
• PERT实施：CF患者：遵循一般建议，酶剂量依年龄和体重计算；定期监测生长、营养状况和腹部症状；CFTR-RD患者：遵循一般建议。
• 增强剂/调节剂治疗的影响：早期用于有合适突变的CFTR-RD患者可能改善胰腺外分泌功能；现有数据不足以修改PERT、营养需求和脂溶性维生素的建议。

胰腺手术后的PEI

• 患病率：高度可变，全胰切除后100%，远端或中央胰腺切除后部分报告为10%；全胰腺切除后为100%，远端或中央胰腺切除后为10% - 80%，胰十二指肠切除后为92%。
• 发病机制：多因素，与术前胰腺状态、实质切除、十二指肠切除后生理刺激破坏和胃肠重建后酶与营养物混合不足有关；手术前胰腺状态、胰腺实质切除、十二指肠切除时餐后胰腺分泌生理刺激中断、胃肠重建后胰酶与营养物质混合不足、胃切除术后胃蛋白酶对胰酶的直接灭活。
• 诊断：遵循一般规则，全胰切除后无需诊断确认，FE-1测试不适用于胰十二指肠切除术后PEI诊断。
• 临床后果：与其他临床情况的PEI相似。
• 治疗：遵循一般规则，全胰切除和胰十二指肠切除术后初始口服胰酶剂量可能更高。
• PERT的益处：与其他临床情况的PEI相似。
• 监测：遵循一般规则，PERT临床反应不足时调查其他腹部症状原因。

上消化道（食管、胃和减肥）手术后的PEI

• 患病率：9% - 67%，取决于手术类型和诊断测试。
• 发病机制：可能因消化酶分泌刺激受损和餐后胃肠不同步导致。
• 诊断：FE-1不可靠；消化不良和营养缺乏症状可怀疑PEI；13C-MTG呼气试验和计算脂肪吸收系数（CFA）可用于诊断。
• 临床后果：可能与其他病因的PEI相似。
• 治疗：遵循一般建议，PERT在减肥手术患者中的作用不明确。

PEI与糖尿病（DM）

• 患病率：1型和2型DM患者中胰腺分泌减少常见，PEI患病率未知。
• 发病机制：多因素、复杂且未完全明确。
• 诊断：遵循一般建议。
• 筛查：仅筛查与PEI一致的症状或营养缺乏。
• 临床后果：与其他临床情况的PEI相似，提示可能存在潜在胰腺疾病。
• 治疗：遵循一般建议。
• PERT的益处：除一般益处外，可能影响葡萄糖稳态，改善心血管风险，但证据有冲突。
• 监测：遵循一般建议，关注骨质疏松诊断和治疗。
• 与3c型（胰源性）DM的关系：均由胰腺损伤导致，常见病因有CP、PC或既往胰腺手术等。

其他情况下的PEI

衰老

• 外分泌胰腺功能可能随年龄受损，特定年龄段低FE-1水平有一定比例；>60岁患者中为21.7%，50 - 75岁人群中为11.5%。
• 临床相关性：未知。

非酒精性脂肪性胰腺疾病

• 脂肪性胰腺与PEI关系和临床相关性不明；患病率9% - 56%。
• 临床相关性：不清楚。

血色病

• 患病率和临床相关性未知。

乳糜泻（CeD）

• 新诊断CeD患者中PEI患病率10.5% - 46.5%，有特定情况时考虑PEI检测；合并患病率26.2%。
• 临床相关性：诊断时存在严重营养不良或对无麸质饮食无反应时应考虑PEI测试。

炎症性肠病（IBD）

• IBD患者中低FE-1值有一定比例，临床相关性不明；患病率0% - 41%。
• 临床相关性：不清楚。

肠易激综合征（IBS）

• 腹泻型IBS（IBS-D）与PEI有症状交叉，低FE-1值有一定比例，PERT治疗效果不明确；患病率4% - 13%。
• 临床相关性：腹泻型IBS与PEI有症状交叉，是否共存或因果关系不清楚。

药物相关PEI

• 免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂治疗患者中，1%-10%报告低FE-1值；免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中，7.7%有胰腺萎缩，1.1%发生PEI且PERT后缓解；索拉非尼治疗的肝癌患者中，10%低FE-1水平，PERT后吸收不良症状缓解；索拉非尼治疗的肝癌或肾癌患者中，35%有脂肪泻，PERT后缓解，还报告有维生素D缺乏、低磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进。
• 临床相关性：部分患者症状可通过PERT缓解。

罕见/遗传性疾病相关PEI

• Shwachman-Bodian-Diamond综合征（SBDS）、Johanson-Blizzard综合征（JBS）、Pearson综合征、Shteyer综合征等患者可发生PEI，患病率未知；SBDS是继囊性纤维化（CF）后第二常见的遗传性PEI病因，发病率约1:50,000，患者PEI随年龄改善；JBS表现为先天性PEI，发病可延迟至青春期。

传染病相关PEI

• 20%-50%HIV患者报告低FE-1水平，其他传染病中PEI患病率未知；慢性HIV感染患者中20%-50%有症状性PEI；有研究表明细菌病原体与急性胰腺炎（AP）有关，但文献质量低且陈旧；寄生虫如蛔虫、肝片吸虫和细粒棘球绦虫与AP有关，但无PEI数据。

慢性肝胆疾病相关PEI

• 除过量饮酒外，慢性肝胆疾病患者无PEI的有力证据；胆管或肝脏疾病患者中胰腺外分泌功能降低少见；逆行胰胆管造影（ERCP）检查胆总管囊肿患者、肝内外胆汁淤积儿童、Wilson病患者（伴或不伴肝硬化，无门静脉高压）均无PEI证据。

慢性肾衰竭/慢性尿毒症相关PEI

• 慢性肾脏病（CKD）患者中PEI患病率高达72%，但研究质量低；促胰液素-胰酶泌素试验显示CKD患者胰腺分泌异常，淀粉酶分泌、总分泌量和碳酸氢盐分泌显著降低，无PEI和PERT的具体数据。

生长抑素治疗相关PEI

• 生长抑素类似物（SSAs）治疗患者中PEI患病率为8% - 24%；SSAs显著抑制胰腺酶分泌和激素释放；兰瑞肽单药治疗患者中8%有脂肪泻，联合治疗无；FE-1试验显示SSAs治疗至少1年的非胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）患者中20%胰腺分泌轻度降低；另一研究中SSAs治疗2.9个月后NET患者中24%发生PEI；定量粪便脂肪试验显示SSA治疗NET患者中17%异常，发生PEI中位时间12个月。

非胰腺癌的胰腺肿瘤相关PEI

• 除导管腺癌外的胰腺肿瘤患者PEI患病率未知，多数研究报告术后PEI，胰腺NET患者PEI可能与长期SSAs治疗有关；回顾性研究显示PNET切除患者术前无PEI记录；前瞻性FE-1试验显示高分化NET患者中24%胰腺分泌降低；另一研究显示胃肠胰NET患者FE-1水平有降低趋势，但与SSA治疗无关。

慢性心力衰竭（CHF）相关PEI

• 6.9% - 56.7%CHF患者报告低FE-1水平；CHF患者内脏血流减少可能影响胰腺功能；FE-1试验显示6.9%CHF患者胰腺分泌异常低，且CHF患者FE-1水平显著低于对照组；另一研究中56.7%CHF患者有PEI，PERT可改善食欲减退。
• 临床相关性：PERT可改善食欲减退。

干燥综合征（SS）相关PEI

• SS患者PEI患病率为0% - 63%，取决于诊断方法，证据质量低；BT-PABA试验显示37.5%SS患者胰腺功能异常；类似研究报告63%异常；sMRCP和Lundh试验显示25% - 33%患者胰腺功能障碍；FE-1和13C-MTG呼气试验显示57例原发性SS患者胰腺功能正常。

讨论

• 定义：PEI定义为胰腺外分泌分泌减少至妨碍营养素正常消化的水平，分泌减少超过正常90%才会出现消化不良，分泌减少但不影响营养消化为外分泌功能障碍；胰腺外分泌分泌减少到影响营养物质正常消化的水平。
• 诊断：现有研究常以胰腺分泌试验异常结果定义PEI，导致胰腺功能障碍患者误诊为PEI，建议综合评估PEI相关症状、营养状况和胰腺分泌诊断PEI，直到简单准确的消化试验广泛可用；基于症状、营养状况和胰腺分泌测试的综合评估；综合评估PEI相关症状、营养状况和胰腺分泌。
• 治疗：PEI需治疗，目标是缓解症状和营养状态正常化，治疗基于营养建议和支持及PERT，PERT剂量应个体化，严重PEI患者可能需更高剂量，酸性肠腔pH影响PERT疗效，可能需加用PPI；胰腺酶替代疗法（PERT）、饮食建议和支持是治疗基石；PERT适用于胰腺疾病、手术或其他代谢/胃肠病继发的PEI患者；缓解症状和使营养状况正常化。

未满足的需求和未来方向

• 流行病学研究：现有PEI科学证据薄弱，实际患病率大多未知，需开展基于当前建议诊断PEI患者的流行病学研究；开展新的流行病学研究。
• 诊断方法：急需开发诊断PEI的试验或生物标志物，CFA是参考方法但繁琐，13C-MTG呼气试验有前景但需标准化；开发诊断PEI的测试或生物标志物。
• 治疗研究：PERT治疗研究存在患者纳入不当问题，CFA作为主要结局限制临床试验患者纳入，13C-MTG呼气试验简单有效但未获药监局批准，需更多关于PERT剂量、临床效果及肠腔pH影响的证据，还需开发其他来源的酶制剂；PERT临床试验存在患者纳入不当问题；以CFA评估PERT疗效限制临床试验患者纳入；13C-MTG呼气试验简单且可能与CFA有效，但未获药监局批准；症状缓解、生活质量和营养改善等结局具临床相关性；现有PERT证据多基于猪源肠溶小丸酶制剂，其他制剂评估较少。
• 指出当前PEI研究中高质量前瞻性临床试验不足；强调不同临床场景和地区诊断与治疗方法差异大，需进一步研究。

研究结论

• 系统回顾了不同临床情况下PEI的定义、发病机制、临床后果、诊断、治疗和监测，达成共识，强调未满足需求和科学证据薄弱领域以指导未来研究，PEI影响患者生活质量和长期健康，正确诊断、治疗和监测至关重要；系统回顾不同临床情况PEI的定义、发病机制、临床后果、诊断、治疗和监测；达成多学科循证欧洲临床指南共识；强调未满足需求和科学证据薄弱领域以指导未来研究；指出PEI与营养消化吸收不良相关，管理基础疾病、诊断、治疗和监测对降低并发症风险、改善患者生活质量和生存至关重要。

PICO问题设计基础

• 观察性研究：患者（成人或儿童PEI患者）、干预/暴露（基础疾病、危险因素或机制）、对照（有则为对照人群）、结局（患病率、临床后果）。
• 诊断测试和方法研究：患者（成人或儿童PEI患者）、干预（诊断测试或程序）、对照（参考方法）、结局（诊断准确性）。
• 治疗和方法研究：患者（成人或儿童PEI患者）、干预（积极治疗或治疗方法）、对照（安慰剂或标准治疗）、结局（疗效：消化、症状缓解、生活质量、营养改善；安全性）。

搜索策略

• 截至2022年7月在Medline、Embase、Scopus和Cochrane Central Register of Controlled Trial搜索科学证据。
• 各章节搜索策略：
  • 章节1：涉及PEI、胰液、营养不良、发病率、死亡率等相关内容。
  • 章节2：涉及PEI、诊断、胰腺功能测试、粪便弹性蛋白酶、脂肪吸收系数等相关内容。
  • 章节3：涉及PEI、胰腺疾病、酶替代治疗、营养干预、饮食治疗等相关内容。
  • 章节4：涉及PEI、慢性胰腺炎、酶替代治疗、营养不良、发病率、死亡率等相关内容。
  • 章节5：涉及PEI和胰腺炎相关内容。
  • 章节6：涉及PEI、胰腺肿瘤、导管腺癌、粪便弹性蛋白酶等相关内容。
  • 章节7：涉及PEI、囊性纤维化、CFTR、粪便弹性蛋白酶、脂肪等相关内容。
  • 章节8：涉及PEI、胰腺功能障碍、胰腺手术、切除等相关内容。

附录相关

章节9：手术相关胰腺外分泌功能不全

• 研究范围：1960 - 2018/11/30。
• 手术类型：上消化道手术、减肥手术、普通外科手术、食管切除术、胃切除术、短肠综合征。
• 研究方向：诊断、治疗、监测。

章节10：胰腺外分泌功能不全多方面研究

• 疾病关联：糖尿病。
• 胰腺功能：功能性研究。
• 检测指标：粪便弹性蛋白酶。
• 治疗手段：酶替代疗法。
• 内分泌关联：内分泌系统与胰腺外分泌功能不全。

章节11：胰腺外分泌功能不全相关因素

• 相关疾病：衰老、脂肪性胰腺、非酒精性脂肪性胰腺疾病、血色素沉着症、乳糜泻、炎症性肠病、肠易激综合征、罕见病、遗传性疾病、传染病、慢性肝胆疾病、慢性肾病、慢性尿毒症、慢性心力衰竭、干燥综合征等。
• 其他因素：药物、胰腺肿瘤、生长抑素。

附录2：利益冲突声明

• 多位作者报告与不同公司存在利益关系，如接受荣誉酬金、研究资助等，涉及公司包括 Viatris、Falk 基金会、Novartis、Abbott Laboratories 等。